담도암 진화 경로 첫 규명, 암 되기 전부터 재발까지 유전체로 추적

난치암 담도암, 발생부터 재발까지 '담도암 진화 경로' 첫 규명

국내 연구진이 난치암으로 꼽히는 담도암의 발생 이전 단계부터 원발암, 재발·전이에 이르는 전체 담도암 진화 경로를 유전체 분석으로 세계 최초로 규명했다. 이번 연구는 담도암의 재발 및 전이 기전을 이해하고 환자 맞춤형 정밀의료 전략을 세우는 데 중요한 단서를 제공할 것으로 보인다.

분당서울대병원 혈액종양내과 김지원 교수와 병리과 나희영 교수 연구팀은 담도암 진화 경로에 대한 연구 결과를 국제학술지 'npj 정밀종양학(npj Precision Oncology)'에 발표했다고 29일 밝혔다.

생존율 낮은 담도암, 정복이 어려운 이유

담도암이란 간에서 만들어진 담즙이 십이지장으로 이동하는 경로인 담관, 담낭 등에 발생하는 모든 악성 종양을 통칭하는 질환이다. 담도암은 한국을 포함한 일부 아시아 국가에서 발생률이 높으며, 초기 증상이 뚜렷하지 않아 절반 이상의 환자가 수술이 불가능할 정도로 병이 진행된 상태에서 발견된다. 진행성 담도암 환자의 생존 기간은 11~15개월에 불과하며, 완치를 목표로 근치적 절제술을 시행하더라도 약 50%의 환자에서 재발하는 예후가 좋지 않은 암이다.

암 되기 전부터 시작되는 유전자 변이

연구 결과, 겉으로 암이 아닌 전암성 병변 단계에서부터 TP53, KRAS, SMAD4 등 담도암의 핵심 유전자 변이가 시작되는 것으로 확인됐다. 이는 육안으로는 정상 조직에 가깝지만, 유전자 수준에서는 이미 암으로 가는 변화가 진행 중이라는 뜻이다. 연구팀은 담도암 환자 17명에게서 얻은 정상 조직, 전암성 병변, 원발암, 전이 및 재발암 등 총 72개 조직 검체를 확보해 분석했다.

분석에는 전장엑솜시퀀싱(WES) 기법이 활용됐다. 전장엑솜시퀀싱은 전체 유전체에서 단백질 정보를 암호화하는 엑솜 영역만 선택적으로 분석해 유전자 변이를 효율적으로 찾는 기술이다. 연구팀은 이 분석 결과를 바탕으로 암세포 무리(클론)의 계보를 보여주는 가계도를 환자별로 작성해 암의 진화 경로를 추적했다.

생존 유리한 세포만 살아남는 '선택적 확장'

암으로 발전하는 과정에서 특정 세포 무리가 생존 경쟁에서 우위를 점하는 현상이 나타났다. 연구팀에 따르면 전암성 병변 내 여러 세포 무리 중 생존과 증식에 더 유리한 특정 무리가 선택적으로 살아남아 병변 전체를 장악하며 원발암으로 발전하는 '선택적 싹쓸이' 현상이 나타났다. 이러한 선택적 확장은 원발암에서 다른 장기로 암이 퍼지는 전이 과정에서도 동일하게 확인됐다. 원발암에서는 소수에 불과했던 특정 세포 무리가 전이된 장기의 환경에 더 잘 적응해 주된 세포 무리로 자리 잡는 양상을 보였다.

재발, 단일 세포 아닌 '여러 세포 무리'가 함께 자란다

이번 연구에서는 담도암의 수술 후 재발 양상도 드러났다. 재발은 몸에 남은 단일 암세포가 다시 자라는 것이 아니라, 원발암을 구성했던 여러 세포 무리가 그대로 유지되며 함께 성장하는 '다클론성(polyclonal)' 특징을 보였다. 이는 기존의 단일 암세포 재발 가설과 다른 결과로, 여러 특성을 가진 암세포 집단이 함께 이동하고 다시 자리를 잡는 방식으로 재발이 일어날 수 있음을 보여준다. 진단 시점에서 확인된 표적치료 대상 유전자 변이는 재발 및 전이 이후에도 대부분 유지되는 것으로 나타났다.

아래 표는 이번 연구에서 밝혀진 담도암의 단계별 진화 과정과 주요 특징을 요약한 것이다.

표: 담도암 진화 단계별 주요 유전적 특징

출처: 분당서울대병원 연구팀 발표 자료 기반

연구 의의와 향후 치료 전략의 변화

이번 연구는 담도암의 발생부터 재발까지 전 과정을 유전체 수준에서 추적해 복잡한 진화 지도를 완성했다는 데 의의가 있다. 특히 재발암이 여러 세포 무리로 구성된 '다클론성'임을 규명한 대목은 향후 치료 전략 수립에 중요한 단서를 제공한다. 이는 단일 표적치료제만으로는 모든 암세포를 제거하기 어려울 수 있음을 뜻하며, 여러 세포 무리를 동시에 공략하는 병용 치료 전략의 필요성을 뒷받침한다.

연구팀은 "담도암 환자의 치료 전략을 세울 때 진단 단계부터 정밀 유전체 분석을 통해 주요 유전자 변이를 확인하는 것이 중요하다"고 강조했다. 이번 연구 결과가 향후 담도암 환자를 위한 새로운 맞춤형 치료법 개발과 조기 진단 기술 발전에 기여할 것으로 기대된다.